科研進展
西北高原所揭示母源性低氧暴露致雌性動物生殖損傷的改善策略
氧氣是動物生存的必要條件，其分壓變化對生殖發(fā)育具有關(guān)鍵調(diào)控作用。已有研究顯示，環(huán)境低氧可通過誘導(dǎo)代謝紊亂，影響母體妊娠過程，并對后代的器官發(fā)育及成年后健康產(chǎn)生持久影響。然而，胚胎期母源性低氧暴露對雌性生殖系統(tǒng)的長期作用機制，此前尚不明確。低氧暴露導(dǎo)致動物生殖損傷的干預(yù)策略研究也十分局限。
為系統(tǒng)解析胚胎期低氧對雌性生殖功能的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，中國科學(xué)院西北高原生物研究所動物生態(tài)與資源保護研究團隊構(gòu)建了胚胎期（E0.5–E16.5）高原低氧暴露小鼠模型，探究環(huán)境低氧應(yīng)激對雌性生殖功能的長期影響及其分子機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胚胎期低氧暴露的成年小鼠（4月齡）表現(xiàn)出生殖早衰表型，平均窩產(chǎn)仔數(shù)下降57.7%，卵巢儲備能力降低，各發(fā)育階段卵泡總數(shù)顯著減少。進一步研究表明，低氧組小鼠卵母細胞的成熟及發(fā)育潛能受損。研究團隊通過卵母細胞smart-seq測序和小鼠卵泡液代謝組分析，發(fā)現(xiàn)胚胎期低氧暴露下調(diào)Sirt3/Sod2信號通路，誘導(dǎo)線粒體功能紊亂，包括線粒體密度降低、膜電位下降和ATP生成減少，導(dǎo)致活性氧（ROS）過量積累與氧化應(yīng)激加劇，進而引發(fā)卵母細胞DNA損傷和早期凋亡。此外，自噬相關(guān)基因表達下調(diào)，可能進一步加劇了卵母細胞損傷。卵泡與血清代謝組聯(lián)合分析顯示，低氧組小鼠煙酰胺單核苷酸（NMN）含量顯著降低，且NMN 代謝為核心差異富集通路。卵母細胞Sirt3過表達實驗驗證了該通路在低氧損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用。
基于上述機制，研究團隊開展了NMN干預(yù)實驗。結(jié)果顯示，連續(xù)14天體內(nèi)注射NMN（200 mg/kg體重）顯著提高了低氧小鼠卵母細胞的成熟率與發(fā)育潛能，改善卵巢卵泡儲備；NMN處理組小鼠窩產(chǎn)仔數(shù)恢復(fù)至對照組的73.1%，后代胚胎發(fā)育能力顯著提升。本研究揭示了胚胎期低氧暴露對成年雌性生殖功能的潛在損傷，并表明補充煙酰胺單核苷酸（NMN）作為靶向干預(yù)手段，在改善低氧相關(guān)雌性生殖損傷中可能具有應(yīng)用潛力。
相關(guān)研究成果以?Fetal hypoxia causes oocyte oxidative stress damage via Sirt3/sod2 pathway and could be alleviated by nicotinamide mononucleotide?為題，于2026年3月18日在線發(fā)表于 Zoological Research 雜志（中國科學(xué)院1區(qū)TOP期刊）。西北高原所博士后張璐瑤為論文第一作者，楊其恩研究員和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)侯云鵬副教授為通訊作者。該研究得到青海省自然基金團隊項目、國家自然科學(xué)基金及中國科學(xué)院特別研究助理等項目資助。
原文鏈接：https://www.zoores.ac.cn/article/doi/10.24272/j.issn.2095-8137.2025.579
文章模式圖：胚胎期低氧通過 Sirt3/sod2 通路導(dǎo)致卵母細胞氧化應(yīng)激損傷，而煙酰胺單核苷酸添加可以部分恢復(fù)卵母細胞及卵巢功能
文章代表圖:(A)對照組與低氧組 2-細胞、4 -細胞、桑椹胚及囊胚期小鼠胚胎代表圖片（標尺：50 μm）。(B)對照組與低氧組囊胚中滋養(yǎng)層細胞標記物 Cdx2（綠色）、內(nèi)細胞團標記物 Oct4（紅色）及核標記 DAPI（藍色）的免疫熒光共定位結(jié)果。(3)Sirt3 mRNA顯微注射低氧GV 期卵母細胞，進行Sirt3過表達實驗。 (D) 對照組及低氧組卵母細胞在不同濃度 NMN 體外處理后的成熟情況對比（紅色圈標記成熟卵母細胞，標尺：50 μm）。(E)低氧組與對照組卵泡液及血清中差異代謝物的交集分析，下方列出 6 個核心重疊差異代謝物。（F）對照組、低氧組及低氧 + NMN 組卵巢組織中增殖標記物 EdU（紅色）、顆粒細胞分化標記物 Foxl2（綠色）及 Merge 圖的免疫熒光結(jié)果（白色虛線框為局部放大區(qū)域，標尺：200 μm）。（G) 卵巢組織形態(tài)學(xué)分析與卵泡計數(shù)：對照組、低氧組及低氧 + NMN 組卵巢組織 H&E 染色結(jié)果（左圖，標尺為400 μm）；各組原始卵泡（PmF）、初級卵泡（PF）、次級卵泡（SF）及有腔卵泡（AF）在 5 張連續(xù)切片中的數(shù)量統(tǒng)計（右圖）。
